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2020年2月19日 06時30分
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來源 AIM ImmunoTech Inc
AIM ImmunoTech (AIM) 公司向股東發布有關安普利近對抗武漢新型冠狀病毒潛在作用的最新信息

奧卡拉,佛羅里達州, 2020年2月19日 - (亞太商訊) - AIM ImmunoTech公司 (NYSE-American交易代碼: AIM) 是一家專注於研究和開發治療免疫疾病、病毒性疾病和多種癌症療法的免疫製藥公司。今天公司向股東提交了關於使用安普利近治療新型冠狀病毒,並將其用於疫苗研發的最新信息。該公司的主打產品安普利近已在阿根廷獲准上市,在荷蘭獲准進行早發治療,並且在美國進行了多次由FDA授權的臨床試驗。這封信為我們為何要在意義重大且前景未卜的武漢冠狀病毒領域不斷推動探索,提供了詳細的科學依據,您也可通過公司網站獲取以下信件。

尊敬的股東:
如您所知,過去兩年中,公司的重心一直放在免疫腫瘤學領域的安普利近(rintatolimod)的研發上,而且這仍然是我們的首要任務。人類正面臨著近二十年來出現的第三種高致病性和致命性的人類冠狀病毒威脅,這裡我們指的是致命的武漢冠狀病毒。該疾病的正式名稱為COVID-19(2019冠狀病毒疾病),兩個月前才在中國武漢出現首例病例。截止今天確診人數已超過6萬,證實死亡人數超過1,000,且該病毒仍然在醫院等機構大肆傳播。在最近一項關於醫院感染的研究中,其致死率為4.3% (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044)。情況日益危急,任何增加死亡率的突變都將在全球範圍內產生重大影響。鑑於這種情況,我指示AIM ImmunoTech團隊結合武漢冠狀病毒及其臨床綜合徵的已知基因組特性,以及安普利近在這種高危環境中作為預防性治療劑的潛力,對安普利近的抗病毒特性進行重新檢測。

到目前為止,我們已經初步提出了針對武漢疫情治療和疫苗的構想。之後我們還提交了與武漢冠狀病毒有關的安普利近臨時專利申請(請參閱:https://aimimmuno.irpass.com/AIM-ImmunoTech-Files-Three-Provisional-Patent-Applications-Surrounding-AmpligenR-for-Use-Against-the-SARS-like-Wuhan-2019-Novel-Coronavirus)。現在,我們正在積極行動,將檢驗情況提交給美國、中國和日本政府。

早在武漢冠狀病毒疫情之初,我們的AIM ImmunoTech團隊就立即開展工作。在美國國立衛生研究院(NIH)進行的動物實驗中,我們的藥物安普利近對冠狀病毒SARS具有強大的抗病毒活性,實現了 100%的存活率。

在Day 2009 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2787736/) 和Barnard 2006 (https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/095632020601700505) NIH對感染SARS的小鼠的研究中,安普利近作為唯一一種具有顯著抗病毒/存活效果的藥物脫穎而出。我們知道,如果武漢病毒與SARS在關鍵基因組和致病性方面有相似之處,那麼在目前尚無有效療法的情況下,對於這種新的致命病毒的早發治療和預防我們具有相當的優勢。此外,武漢冠狀病毒在醫院和隔離區的毒性尤其強,因此這種預防性保護措施可能有助於減緩疾病的傳播。

我們迅速獲得了新病毒的RNA序列,並將其與SARS病毒的RNA序列進行了比較。正如您將在動物中使用安普利近進行SARS實驗概述之後的章節中看到的,SARS病毒在病毒複製的關鍵區域的RNA序列與武漢冠狀病毒幾乎相同。因此,我們認為安普利近很可能對武漢冠狀病毒具有與對SARS冠狀病毒類似的抗病毒活性。這些對安普利近作為SARS抗病毒治療的實驗評估是在大約15年前的上一次SARS爆發後進行的。當時,在美國國立衛生研究院(NIH)進行的動物實驗中,安普利近是唯一具有顯著療效的藥物,與SARS感染對照組100%的死亡率相比,其存活率達到100%。在這兩項研究(Barnard 2006和Day 2009)中,對SARS小鼠模型進行了評估。研究中使用的安普利近藥劑產生了病毒抗體和存活效應,即SARS病毒的肺滴度降低至檢測水平以下(Barnard 2006)和存活率提高(Day 2009)。重要的是,這些效果是在臨床上可達到/耐受的人類劑量水平上獲得的。安普利近是唯一在臨床上可達到的血清/劑量水平有效的藥物(Strayer 2014 http://www.eurekaselect.com/123324/article)。

Barnard(2006)研究了安普利近和rIFN-αB/ D抑制BALB / c小鼠肺中SARS病毒(厄巴尼株)效價的能力。用10 mg / kg劑量的安普利近可以完全將病毒抑製到可檢測水平以下,這相當於一個平均體重的人(70公斤)用藥700毫克,這也被證明是一個普遍耐受的劑量水平(Thompson 1996 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8874076)。 rIFN-αB / D將病毒滴度抑製到低於可檢測的水平,但在小鼠中需要100,000 IU的劑量,這相當於500 x 106 IU的極高的人類劑量,而且在臨床上還不可用。 Day (2009)研究了一種新的適應小鼠的SARS-CoV毒株作為致死模型。只有在劑量為10 mg/kg/天的情況下,安普利近的存活率才為100%。

綜上所述,在評估預防和存活方面,只有安普利近才有明顯的反應(Day 2009,Barnard 2006和Strayer 2014)。上述與SARS相關的實驗表明,與其他藥物不同,安普利近具有明顯的早發治療和預防作用。此外,安普利近與其他有效的抗病毒藥物聯合使用時展現出明顯的協同作用,可強化針對其他病毒的抗病毒治療方案。儘管目前尚無針對武漢冠狀病毒的療法,但如果未來開發出針對這種冠狀病毒的基於傳統的抗病毒療法,我們相信傳統抗病毒療法與安普利近的組合可能產生與我們在安普利近中所見到相似的協同作用,因為安普利近的免疫學作用機制與典型的抗病毒藥物和而不同且互為補充。 (請參閱:https://aimimmuno.com/events-presentations/ “ 安普利近作為一種抗病毒藥物”,幻燈片46-50 )。

我們認為,武漢冠狀病毒與SARS的顯著相似性表明,安普利近對武漢冠狀病毒具有相似的潛在療效的可能性很高。我們的分析比較了SARS和武漢冠狀病毒的關鍵轉錄調控序列,其中我們分析了SARS-cov和武漢冠狀病毒,發現了兩者之間極為明顯的相似性。我們的結果列在表1中,並會在下文進一步探討。這些分析序列的相似性表明,SARS實驗中發現的安普利近的抗病毒作用可能會擴展到武漢冠狀病毒。我們為有興趣進行更深入分析的人提供了這些額外的詳細信息——不過,長話短說,在這些關鍵領域,兩種病毒存在大約99%的相似性。

冠狀病毒複製利用一種獨特的轉錄機制來產生嵌套的mRNAs。轉錄調控序列(TRS)為每個mRNA選擇正確的閱讀框。我們將Mara (2003)(https://science.sciencemag.org/content/300/5624/1399.long)鑑定的SARS-CoV前5個開放閱讀框(ORF)的TRS(轉錄調控序列)與引起covid19的武漢冠狀病毒進行了比較,詳情見表1。

表1兩種高致病性人類冠狀病毒(HPHuCoV)的TRS序列比較
HPHuCoV |  鹼基  | 開放閱讀框* | TRS 序列**

SARS    |   60   |   Leader   | UCUCUAAACGAACUUUAAAAUCUGUG
Wuhan   |   63   |            | UCUCUAAACGAACUUUAAAAUCUGUG

SARS    | 21,479 |  S (spike) | CAACUAAACGAAC
Wuhan   | 21,549 |            | CAACUAAACGAAC

SARS    | 25,252 |    ORF3    | CACAUAAACGAACUU
Wuhan   | 25,378 |            | CACAUAAACGAACUU

SARS    | 26,104 |  Envelope  | UGAGUACGAACUU
Wuhan   | 26,232 |            | UGAGUACGAACUU

SARS    | 26,341 |      M     | GGUCUAAACGAACUAACU
Wuhan   | 26,466 |            | GGUCUAAACGAACUAAAU

* 開放閱讀框(即,編碼蛋白質)
** Marra等人 https://science.sciencemag.org/content/300/5624/1399.long
我們發現,與最近從中國一名SARS樣疾病患者中分離出的武漢冠狀病毒相比,SARS冠狀病毒(Tor2)的前五個ORF的TRS序列,除了冠狀病毒膜(M)蛋白的一個單核苷酸(C/ a)外,其餘均相同。因此,SARS冠狀病毒的5個TRS序列(Leader、S (spike)、ORF3和Envelope)中的4個與武漢冠狀病毒的序列完全相同。 M蛋白具有單個核苷酸變化:SARS冠狀病毒中的A更改為武漢冠狀病毒的C。因此,這兩種冠狀病毒的TRS序列幾乎相同, 84/85個核甘酸完全相同(同源性達99%)。

SARS冠狀病毒和COVID-19的一個重要的致病特徵是它們都利用相同的ACE2受體與人類細胞結合併感染人類細胞。這種ACE2受體的相似性,以及分析的關鍵調控病毒基因組序列的相似性表明,在這些SARS實驗中,安普利近的治療作用可能會擴展到武漢冠狀病毒。這一點很重要,因為目前尚無針對在醫院內部傳播性極強的預防性療法,這意味著您很容易在類似醫院的環境中被傳染。這種病毒在類似醫院的環境中繁殖。這意味著醫護人員和接觸者迫切需要有效的早發預防性療法。

除了作為抗病毒藥的安普利近之外,我們還提出了一種疫苗概念,即利用滅活的武漢/冠狀病毒疫苗加上安普利近來生產一種疫苗,既可對特定的病毒靶點進行免疫,也會對冠狀病毒和其他類似冠狀病毒的突變提供交叉保護,相當於創造出一種潛在的通用冠狀病毒疫苗。

我們以流感來類比。如論文所述,在Overton(2014)論文和Ichinohe / Hasegawa(2007和2010)的小鼠和猴子實驗結果中,由AIM資助進行的人類臨床結果顯示了在流感病毒中,安普利近如何以雙鏈RNA(dsRNA)和通常耐受性良好的選擇性Toll樣受體3(TLR3)激動劑,具有誘導先天性和適應性免疫反應的能力,疫苗在小鼠、靈長類動物和人類具有強大的免疫學影響,顯示出表位擴散和交叉保護/交叉反應。 TLR3在人的氣道上皮細胞上高濃度表達,並作為識別系統啟動許多呼吸道病原體先天免疫反應和隨後的適應性免疫反應。

鼻子和呼吸道的粘膜表面為安普利近作為TLR3激動劑提供了理想環境,發揮其顯著的能力來增強對呼吸道病原體(如流感病毒,腺病毒和冠狀病毒)的先天性和適應性免疫反應。經鼻內滴注季節性流感疫苗中包含的滅活或減毒流感病毒,當與安普利近結合使用時,已顯示出能夠誘導對人類高度致病的流感病毒(例如在小鼠、靈長類動物和人類身上的各種H5N1演化支,A / Indonesia / 5/2000,A / HongKong / 483/97和A / Vietnam / 1194/2004)的廣泛的交叉反應性抗病毒IgA反應。
(參見Overton 2014 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X14010457?via%3Dihub,Ichinohe 2007 https://academic.oup.com/jid/article/196/9/1313/2191831 ,和Ichinohe 2010 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.21824)。

安普利近具有能夠增強人類對流感病毒的同源和異源菌株的粘膜IgA反應的獨特能力,這有賴於在粘膜環境中,安普利近和病毒中存在的外源蛋白表位之間的相互作用。這種相互作用導致抗原表位隨著分泌型IgA(S-IgA)的產生而擴散至反應性較低的常見抗原,從而導致與較遠相關的演化支,甚至是以前未遇到的病毒株產生非常廣泛的交叉反應性。我們認為,這可能是“通用”疫苗的關鍵。

與常見的肌內(IM)或皮下(SQ)方法相比,鼻腔內接種具有幾個優勢:1)中和抗體可以在呼吸道入口處(氣道粘膜)產生而非全身,2)如有需要,可以自行接種疫苗,並且3)存在抗原表位擴散的可能性。我們建議的疫苗考慮到滅活的武漢冠狀病毒——
一種從病人體內分離出的類似的滅活病毒,與安普利近組合併經鼻內(IN)給藥,可產生粘膜S-IgA反應,因此可能對其他冠狀病毒,包括SARS,MERS和人冠狀病毒229E、NL63和OC43具有廣泛的交叉反應性。我們認為,類似於我們在上述與Overton研究和Ichinohe / Hasegawa動物實驗的鏈接中描述的在人類中獲得的流感結果,這種潛在的通用冠狀病毒疫苗不僅可以針對目前鑑定出的冠狀病毒顯示出抗病毒活性,而且還可以針對存在於野生動物種群中新型的冠狀病毒,或者是現有冠狀病毒的突變顯示出抗病毒活性——它們在未來還有可能像SARS、MERS和武漢冠狀病毒一樣感染人類。

最後,從過去兩年我們在免疫腫瘤學臨床試驗中使用安普利近的能力可知,人類對安普利近的安全性可以完全放心。到階段3為止,在FDA批准的臨床試驗中,大約有10萬人靜脈注射(IV)了藥劑,耐受性良好,這充分證明了其安全性。我們還完成了第1階段的鼻內給藥的安全試驗,這將非常有助於為人類研製出一種通用的鼻內冠狀病毒疫苗(Overton 2014,參見上面的鏈接)。安普利近已被批准用於大量臨床試驗(主要用於腫瘤學)和美國FDA的長期護理項目(ME/CFS),並且阿根廷共和國也已批准其上市(ME / CFS),另外它還在荷蘭獲准進行胰腺癌的早發治療。我們的藥物安普利近通常具有良好的耐受性,因此可以隨時在中國或任何其他有足夠受試者的站點進行武漢冠狀病毒臨床試驗。

這是我們團隊過去六週的主要成果。如上所述,我們已經提交了臨時專利申請,以保護我們將安普利近用作這種最新的冠狀病毒流行病的預防性藥劑和疫苗的想法。我們等到提交專利申請後才詳細討論所做的工作和努力,以便最大程度地保護這些想法的專利。現在,我們開始尋求政府合作,以便在中國和其他受影響地區將安普利近作為預防性療法和疫苗投入使用。

我們相信,我們在這裡開展的工作意義重大,尤其是在應對潛在的大規模流行病時顯得更為重要,這符合AIM的企業座右銘:“免疫創造美好未來”。

願一切安好!

首席執行官
Thomas K. Equels
AIM ImmunoTech Inc.
電話: (352) 448-7797
www.AIMimmuno.com

關於AIM ImmunoTech公司
AIM ImmunoTech公司是一家免疫製藥公司,專門從事治療免疫疾病、病毒性疾病和多種癌症的療法的研究和開發。 AIM的主打產品包括阿根廷批准的藥物rintatolimod(商品名安普利近®或Rintamod®)和FDA批准的藥物Alferon N Injection®。根據已發表的同行評審的臨床前研究和臨床試驗結果,AIM認為安普利近®可能具有廣譜抗病毒和抗癌特性。安普利近®的臨床試驗包括對腎癌、惡性黑色素瘤、結直腸癌、晚期復發性卵巢癌和三陰性轉移性乳腺癌患者的研究。這些和其他潛在用途需要額外的臨床試驗,確認支持監管批准和額外資金所需的安全性和有效性數據。 Rintatolimod是一種雙鏈RNA,開髮用於治療全球重要的削弱免疫系統的疾病和失調。

前瞻性聲明
該公司介紹中包含了1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述,諸如“可能”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預計”等詞語和類似的表達(以及其他提及未來事件或情況的詞語或表達), 旨在標識前瞻性陳述。這些聲明涉及許多風險和不確定性。例如,需要進行大量的額外測試和試驗才能確定安普利近是否能有效治療人體內的武漢冠狀病毒,但不能保證能成功。這份報告包含了許多研究成果,但不能保證未來的研究不會得出與參考研究報告不同的結論。請注意,擔任本公司高管的某些醫生是公司介紹中提及的一些較早研究的合著者。一般而言,關於公司與安普利近的合作活動,無法保證目前或計劃中的試驗是否會成功或產生有利的數據,而且試驗受到許多因素的影響,包括缺乏監管機構的批准、缺乏研究藥物或贊助其他試驗的機構的優先次序變動。此外,許多因素可能導致計劃的臨床試驗無法啟動,包括缺乏監管批准或缺乏研究藥物。即使這些臨床試驗得以啟動,我們也無法保證臨床研究會成功或產生任何有用的數據或需要額外的資金。本公司介紹中所載的任何前瞻性陳述僅在本報告之日起生效。我們不承諾更新任何前瞻性聲明,以反映在此日期之後發生的事件或情況。本文稿並不會參考本網站所載的資料,只供參考之用。

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